El factor de transcripción FOSL1, clave para el tratamiento de tumores de pulmón y páncreas con KRAS mutado.

Alrededor del 25% de los pacientes con cáncer de pulmón y de un 90% con cáncer de páncreas presenta mutaciones KRAS, el oncogén más frecuentemente mutado en cáncer, para el que actualmente no existen terapias efectivas. Debido a que sus mutaciones están implicadas en la iniciación y mantenimiento tumoral, es fundamental  encontrar el talón de Aquiles molecular en la vía de KRAS y frente al que desarrollar nuevas estrategias terapéuticas.

La integración de datos experimentales en ratón y humano identificó  una huella  genes comúnmente sobrexpresados en células que presenta mutaciones en KRAS. Para determinar el valor clínico de los genes identificados, se analizaron datos de distintos tipos de tumores para los que se conocía el estado mutacional de KRAS. En el análisis se han incluido un total de 2.000 muestras de pacientes con cáncer de pulmón, páncreas, colorectal , de vías biliares y mieloma múltiple, así como líneas celulares derivadas de tumores humanos, de ratón y de modelos modificados genéticamente. Un total de 8 genes resultaron relevantes en el contexto de KRAS para los distintos tumores analizados.En el análisis se han incluido un total de 2.000 muestras de pacientes con cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, colangiocarcinoma, carcinoma colorectal y mieloma múltiple, así como líneas celulares de tumores humanos y de ratón y modelos modificados genéticamente.

Entre los 8 genes candidatos, el factor de transcripción FOSL1  presentaba la mayor relevancia a nivel clínico. Se observó una relación directa entre los altos niveles de expresión de FOSL1 y el mal pronóstico en pacientes con carcinoma pulmonar y pancreático. A nivel molecular se determinó que la inhibición de FOSL1 conllevaba una reducción drástica de los tumores de pulmón y de páncreas donde KRAS se encontraba mutado. Éstos datos demostraron que FOSL1 es un efector del oncogen KRAS y podría representar una nueva diana molecular hacia la que orientar nuevos fármacos.

Puesto que FOSL1 actúa como un factor de transcripción, se procedió a elucidar su papel regulador en el adenocarcinoma de pulmón inducido por KRAS. Se realizó un análisis transcriptómico de líneas con KRAS mutado donde FOSL1 había sido silenciado, y se obtuvo una huella de genes cuya expresión se encontraba disminuida tras inhibir FOSL1. Además, se observó que ésta huella estaba enriquecida en pacientes que presentaban tumores con la mutación KRAS frente a tumores con KRAS nativo, apareciendo una correlación entre la alta expresión de dichos genes y la peor supervivencia de los pacientes. Estos datos sugirieron que los genes de la huella de FOSL1 , entre los que se encontraba AURKA (Aurora Kinasa A), podrían ejercer un rol crucial en el fenotipo inducido por la pérdida de FOSL1.

AURKA , es una quinasa involucrada en la formación de microtúbulos y en la estabilización del huso mitótico para la cual existe en la actualidad un inhibidor farmacológico en ensayos clínicos. A nivel clínico se observó que pacientes con adenocarcinoma de pulmóny mutaciones en KRAS, presentaban altos niveles de expresión de AURKA y un peor pronóstico de supervivencia. A nivel molecular, el silenciamiento genético de AURKA usando RNAs de interferencia mostró una reducción en la viabilidad y proliferación de las líneas con una activación constitutiva de KRAS frente a las KRAS nativas. Estos resultados demuestran que genes como AURKA pueden tener un papel relevante en la homeostasis de tumores KRAS mutados y que existe una integración de la vía de KRAS oncogénico con genes de progresión mitótica a través de FOSL1, una relación nunca descrita hasta la fecha.

Debido a que la depleción de AURKA recapitulaba el fenotipo observado al silenciar FOSL1  y existía un inhibidor en fase de ensayos clínicos, se desarrolló una estrategia farmacológica combinada frente a tumores con mutación KRAS usando un inhibidor de AURKA (Alisertib) con un inhibidor de MEK1/2 (Trametinib), una de las principales kinasas de señalización de la vía de KRAS oncogénico. La combinación de ambos inhibidores mostró un efecto sinérgico en ensayos in vitro e in vivo en células KRAS mutantes pero no en las KRAS nativo. La combinación de ambos fármacos produjo la regresión del 94% de los tumores en los dos modelos utilizados, mientras que con la administración individual de alisertib y trametinib regresaron un 6% y 31% respectivamente.

Estos resultados demuestran la relevancia funcional y clínica de la vía de FOSL1 y su diana AURKA, cuya inhibición combinada con la de MEK1/2 potencia la disminución del tamaño de los tumores donde KRAS se encuentra mutado. La combinación de ambos fármacos se presenta así como una estrategia terapéutica potencialmente relevante en el tratamiento de tumores pulmonares y pancreáticos KRAS mutados.

Referencia: Vallejo, A. et al. An integrative approach unveils FOSL1 as an oncogene vulnerability in KRAS-driven lung and pancreatic cancer. Nature Communications 8, 14294, doi:10.1038/ncomms14294, 2017.